Механизм действия глюкокортикоидов

Молекулярный механизм действия глюкокортикоидов реализуется методом регуляции экспрессии ряда генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях, а также в негеномных эффектах, каковые проявляются при применении высоких доз препаратов.

Механизм действия глюкокортикоидов

Глюкокортикоиды связываются с цитоплазматическими ГК-рецепторами, расположенными в клеток-мишеней, регулирующих транскрипцию широкого спектра генов за счет двух основных механизмов: прямого и опосредованного.

Во-первых, в клетки ГК-рецепторы образуют димер, который связывается с участками ДНК, взявшими наименование глюкокортикоидотвечающих элементов (glucocorticoid response elements GRE), расположенными в промоторном участке стероидотвечающего гена. Во-вторых, ГК-рецепторы взаимодействуют с различ ными факторами транскрипции либо ядерными факторами (nuclear factor NF). Ядерные факторы, такие как активаторный белок фактора транскрипции (АР-1) и NF-kB, являются естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеиназ и др.

Серьёзный молекулярный механизм действия ГК связан с влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB IkBa. Полагают кроме этого, что в зависимости от дозы эффекты глюкокортикоидов смогут реализовываться на различных уровнях. К примеру, в низких концентрациях ( 10

12моль/Л) глюкокортикоиды реализуют свое воздействие лишь за счет так называемых геномных эффектов, для развития которых требуется 30 и более мин., средних концентрациях ( 10-9), как геномных, так и рецептор-опосредованных (12 мин), и, наконец, в высоких ( КГ4). Наровне с вышеперечисленными эффектами определенную роль начинает играться свойство глюкокортикоидов воздействовать на физико-химические свойства биомембран клеток-мишеней (пара секунд).

Механизм действия глюкокортикоидов

Эти данные в определенной степени разрешают растолковать развитие противовоспалительной и иммуномодулирующей активности глюкокортикоидов при назначении их больным в низких ( 10 мг/сут), средних/высоких (

1 мг/кг/сут) дозах либо пульс-терапии (1 г/сут).

Механизм действия глюкокортикоидов

Ниже перечислены основные клеточные эффекты, снабжающие замечательный противовоспалительный потенциал глюкокортикоидов при ревматических болезнях.

Эндотелиальные клетки
¦ Угнетение экспрессии антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости, клеточных молекул адгезии (ICAM-1, ELAM-1, Е-селектин), провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1), ЦОГ-2, рецепторов эндотелина
¦ Стабилизация сосудистой проницаемости.
¦ Усиление экспрессии липокортина-1. Моноциты, макрофаги, нейтрофилы
¦ Ингибиция функции нейтрофилов (образование супероксидных радикалов Ог хемотаксис, адгезия, апоптоз, фагоцитоз, метаболизм арахидоновой кислоты).
¦ Понижение миграции в зону воспаления.
¦ Индукция липокортина, липомодулина, макрокортина.
¦ Ингибиция представления (презентирования) антигенов макрофагами Т-лимфоцитам.
¦ Супрессия NF-кВ и ЦОГ-2
¦ Подавление синтеза цитокинов (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6 и др.)
¦ Подавление экспрессии Fc-рецепторов на мембране моноцитов.
¦ Повышение экспрессии Fc-рецепторов на мембране фагоцитов.

Эозинофилы подавление миграции в зону воспаления.
Лимфоциты:
¦ Лимфопения (перераспределение лимфоцитов в костном мозге).
¦ Понижение синтеза ИЛ-2 и ИФН-у.
¦ Регуляция тиомопоэза, при помощи апоптоза-
¦ Подавление функции Т-лимфоцитов и естественных килерных клеток.
¦ Подавление синтеза иммуноглобулинов (в высоких дозах).

Фибробласты:
¦ Подавление пролиферации и синтеза белка.
¦ Подавление синтеза металлопротеиназ (стромелизин, коллагеназа).
¦ Ингибиция синтеза ИЛ-6, ИЛ-В, ГМ-КСФ. Кость:
¦ Ингибиция формирования костной ткани.
¦ Ингибиция функции остеокластов
¦ Повышение функциональной активности и длительности жизни остеокластов.

Механизм действия глюкокортикоидов

Хрящ (хондроциты) повышение синтеза глюкозаминогликана и ДНК. Мускулы атрофия.

Синовиальная оболочка понижение экспрессии коллагеназы, тканевого ингибитора металлопротеиназ, ИЛ-В, Е-селектина, кожный покров, ICAM-1.